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SALMETEROLO/FLUTICASONE: ATTUALMENTE, QUALE RAZIONALITÀ NEL TRATTAMENTO DELLA BPCO?

allergia

Luigi Ferritto (1), Walter Ferritto (2)
(1) Dipartimento di Medicina Interna, Clinica Athena Villa dei Pini, Piedimonte Matese (CE)
(2) Divisione di Medicina Interna, Ospedale A.G.P. Piedimonte Matese (CE)

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Clinica e decorso della BPCO

La BPCO è definita, dalle linee guida Global Initiative for Cronic Obstructive Lung Disease (GOLD) e il consensus statement emanato dall’American Thoracic Society (ATS)/ European Respiratory Society (ERS),  una patologia caratterizzata da un’ostruzione progressiva, fissa o non completamente reversibile delle vie aeree, associata a presenza di flogosi.

E’ una malattia prevenibile e trattabile, con diversi significativi effetti extrapolmonari che possono contribuire alla sua gravità nel singolo individuo. La ostruzione bronchiale è causata da due tipi di lesioni una a carico delle piccole vie aeree ed una a carico del parenchima. Il prevalere dell’uno o dell’altro meccanismo, individuano diversi fenotipi con risvolti diversi nell’evoluzione della patologia e nella risposta alla terapia. E’ questo il caso delle forme alla cui base esiste una patologia intrinseca delle piccole vie aeree (bronchiolite), in cui prevale la tosse con abbondante espettorato, e delle forme legate ad enfisema panlobulare, in cui prevale la dispnea.
Il decorso della BPCO è progressivo, per definizione. Nelle prime fasi, l’evoluzione della malattia prevede l’attivazione di una serie di eventi cellulari e molecolari che avvengono a livello delle vie aeree bronchiali e del parenchima polmonare con successivo danno strutturale al quale consegue una perdita di forza di retrazione elastica. La logica conseguenza è rappresentata da alterazioni fisiopatologiche con associata ostruzione bronchiale.
L’impatto della patologia nel singolo individuo non dipende solo dalla progressione della limitazione del flusso aereo ma anche dalla severità dei sintomi (specialmente la dispnea e la riduzione della capacità all’esercizio fisico), degli effetti sistemici e dalle comorbilità associate.
Il principale fattore di rischio è rappresentato dal fumo di sigaretta (il 40-50% dei fumatori sviluppa BPCO), ma possono essere coinvolti anche altri fattori come l’inquinamento ambientale o fattori ambientali professionali; infatti in almeno il 20% dei casi di BPCO non c’è in anamnesi il fumo attivo di sigaretta.

La BPCO è la quarta causa di morte negli Stati Uniti e la quinta nel mondo. In Italia da sola è causa del 50-55% delle morti per malattie dell’apparato respiratorio, che risultano nel nostro Paese al terzo posto. Prendendo in considerazione lo specifico DRG 88, la BPCO in Italia nel 2010 era al tredicesimo posto per numero di ricoveri ordinari per acuti (68.897 ricoveri pari allo 0,9% del totale) e al decimo posto per giornate di degenza (1.2% del totale), con una degenza media di 8,5 giorni.
In Italia la prevalenza nella popolazione generale, valutata tramite questionario telefonico (ISTAT, 2010), è del 6,2% circa ed è in continuo aumento, come in molti altri paesi del mondo, prevalentemente a causa dell’invecchiamento della popolazione. La prevalenza infatti aumenta drasticamente, superando il 10% dopo i 60 anni (Health Search, anni 2009-2010).
La diagnosi di BPCO deve essere posta attraverso un’attenta raccolta anamnestica, con precisi riferimenti all’abitudine al fumo e l’obbligatoria esecuzione di un esame di funzionalità ventilatoria, quantomeno rappresentata da una spirometria; tutto ciò permette anche, a oggi, di classificare la BPCO in gradi di severità. La classificazione della BPCO viene fatta secondo step progressivi basandosi in particolare sul volume espiratorio massimo nel primo secondo (forced espiratory volume in 1 secondo) o FEV1, così come riportato  dalle linee guida GOLD. Per minimizzare la variabilità, il FEV1 deve essere valutato dopo somministrazione di un broncodilatatore a breve durata d’azione. La correlazione tra FEV1, sintomi e deterioramento della qualità di vita correlata alla salute non è sempre stretta. In ogni categoria di severità, il paziente può presentare uno stato di salute che va da molto buono a molto deteriorato. La BPCO è una patologia cronica, caratterizzata dalla possibile presenza di riacutizzazioni bronchiolitiche.

Riacutizzazioni di BPCO

Oggi giorno si è avuto un importante cambiamento di valutazione basato sul rischio e non solo sulla funzionalità respiratoria. Oltre al FEV1, anche il livello dei sintomi, le comorbilità e le riacutizzazioni devono essere prese in considerazione per la valutazione di severità.
Con riacutizzazione di BPCO si definisce un evento acuto, con peggioramento dei sintomi respiratori, che porta ad un cambiamento del trattamento. Un’accurata indagine anamnestica relativa alle riacutizzazioni e una storia di eventi precedentemente trattati diviene particolarmente importante.


Il rischio di esacerbazione, infatti,  viene valutato sulla base della classificazione spirometrica GOLD (GOLD 3-4: alto rischio di esacerbazioni) e sulla base della storia personale di riacutizzazioni.
In caso di discrepanza tra i livelli di rischio ottenuti, è opportuno considerare la valutazione che riporta il livello di rischio più alto. Pertanto nella valutazione della severità della BPCO, le esacerbazioni hanno assunto un ruolo primario. D’altro canto la correlazione tra esacerbazioni e severità di malattia è stata già evidenziata dallo studio di Hurst e coll. In questo lavoro, utilizzando i dati dell’ampio studio osservazionale ECLIPSE, è stata analizzata la frequenza delle esacerbazioni in 2138 pazienti con BPCO moderata, severa o molto severa osservati durante il follow-up. Le esacerbazioni sono risultate più frequenti e più gravi con l’aumentare della severità di malattia. Nel primo anno di follow-up, il tasso di esacerbazione è stato infatti 0,85/persona, tra i pazienti con stadio GOLD 2 (BPCO moderata), 1,34 nei pazienti con stadio GOLD 3 (BPCO severa) e 2 nei pazienti GOLD 4 (BPCO molto severa). L’incidenza di ospedalizzazioni per esacerbazioni era aumentata con la severità di malattia (GOLD stadio 2:7%; GOLD stadio 3: 18%; GOLD stadio 4: 33%). Inoltre il rischio di riacutizzazioni era aumentato nei pazienti con storia clinica di riacutizzazioni.

Terapia della BPCO

La diagnosi di BPCO, in molti casi, viene effettuata tardivamente, quando la patologia è già in uno stadio avanzato e, anche se, diagnosticata precocemente la BPCO può essere trattata in modo inadeguato o saltuario, senza una costante terapia inalatoria di fondo che mantenga accettabile il controllo della sintomatologia respiratoria e il conseguente declino funzionale. A sostegno di quanto detto, sembrano interessanti i dati di una survey presentata di recente e condotta in Italia nel periodo 1997-2006, ove viene messo in evidenza come soltanto il 31,9% dei pazienti affetti da BPCO sia stato sottoposto ad una spirometria e come il 30% dei casi non sia stato mai trattato farmacologicamente.  Una diagnosi tempestiva e un opportuno trattamento farmacologico, invece, sostengono sia la riduzione delle riacutizzazioni sia il controllo della sintomatologia e non da ultimo la limitazione del decadimento funzionale. Da non trascurare che, nell’ottica della gestione ottimale della BPCO, al trattamento farmacologico è comunque sempre fondamentale smettere di esporsi al fumo di sigaretta ed agli agenti inquinanti. Pertanto la terapia farmacologica inalatoria raffigura il fulcro nella gestione della BPCO, ma nei casi di malattia avanzata esistono anche altre possibilità terapeutiche , quali la somministrazione di ossigeno, la riabilitazione respiratoria e, in casi molto selezionati, anche il trattamento chirurgico.

Adesione alla terapia

Nella gestione della BPCO è fondamentale non solo stabilire la migliore terapia inalatoria, ma anche verificare il livello di adesione al trattamento stesso. I risultati di una recente sottoanalisi dello studio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) hanno evidenziato come l’adesione alla terapia sia associata a una diminuzione significativa del rischio di morte o di ospedalizzazione per riacutizzazione di BPCO. In particolare, la mortalità nel corso del periodo di analisi è stata pari all’11,3% nei soggetti con buona aderenza alla terapia (< 80% delle dosi prescritte) vs il 26,4 di quelli con adrenza più modesta. L’incidenza annuale di ospedalizzazione per riacutizzazione della BPCO è stata pari a 0,15 nei pazienti con buona aderenza e a 0,27 per gli altri soggetti. L’associazione tra aderenza e mortalità e quella tra aderenza e incidenza di ospedalizzazione sono risultate significative anche dopo aggiustamento per i possibili fattori confondenti [mortalità:hazard ratio (HR)=0,40, intervallo di confidenza  (IC) 95% : 0,35-0,46, p<0,001; ospedalizzazione: HR=0,58, IC 95%: 0,44-0,73, p<0,001] e indipendenti dal trattamento somministrato.
La valutazione di BPCO è fondamentale per stabilire la severità della malattia, la sua influenza sulla qualità di vita del paziente e il rischio di riacutizzazioni. La terapia della BPCO si basa fondamentalmente su farmaci ad uso inalatorio con possibilità di impiego di diverse molecole. Secondo il classico modello GOLD la terapia per i pazienti con BPCO era basata esclusivamente sulla valutazione funzionale (FEV1) mentre l’aggiornamento 2011 delle linee guida GOLD, come già osservato, prevede che la scelta del trattamento venga fatta sulla base del rischio del paziente.

Β2-agonisti nella BPCO

I β2-agonisti sono agenti simpatico-mimetici in grado di provocare un effetto broncodilatatore attraverso l’attivazione dell’adenilato-ciclasi seguente al legame con il recettore β2-adrenergico. I β2-agonisti a breve durata d’azione presentano un effetto che dura 3 e 6 ore, mentre quello delle molecole a lunga durata si prolunga per oltre 12 ore e sono indicati per il trattamento rescue dei sintomi della BPCO. Le molecole a lunga durata d’azione, come il salmeterolo e il formoterolo, hanno un’azione che si protrae per oltre 12 ore e sono in grado di migliorare la funzionalità polmonare e lo status generale del paziente, limitando la severità della malattia e in particolare la dispnea. Per questo sono approvate per il trattamento a lungo termine dell’ostruzione bronchiale in pazienti affetti da BPCO e possono essere utilizzate sia in combinazione con steroidi inalatori sia in monoterapia, secondo il livello di rischio del paziente. Secondo le linee guida GOLD i broncodilatatori a lunga durata d’azione sono raccomandati per il paziente con sintomi più severi e a basso rischio di riacutizzazioni. Tra i broncodilatatori a lunga durata d’azione, il salmeterolo presenta un a lunga catena laterale lipofila che si lega a un sito esterno al recettore; il rapporto di selettività β2- β1 di salmeterolo è risultato essere più elevato rispetto ad altre molecole della medesima e di altre classi.
Queste peculiarità determinano la possibilità di ottenere un’efficace broncodilatazione, nonché una continuità d’azione superiore a quella determinata dai β2-agonisti a breve durata d’azione. Per di più, il salmeterolo presenta alcune proprietà farmacodinamiche supplementari, come la possibilità di frenare e regolare il rilascio dei mediatori dell’infiammazione da parte dei mastociti polmonari e di ridurre l’iper-reattività bronchiale. In una recente metanalisi è stata stimata l’efficacia di salmeterolo nella terapia della BPCO su 3580 pazienti arruolati in 9 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, che hanno confrontato salmeterolo 50 μg bid (n=1772) versus placebo e/o con trattamento standard (n=1808). La durata di tutti i trials considerati era > o uguale 12 settimane, con follow-up massimo pari a 1 anno.
Nel complesso, i risultati hanno mostrato come la somministrazione  di salmeterolo abbia indotto una minore probabilità di ritiro precoce dal trial, indicando quindi la capacità di un buon livello di aderenza alla terapia inalatoria. Inoltre la somministrazione di salmeterolo ha determinato una minore incidenza di riacutizzazioni di grado moderato-severo (34% vs 39%; p<0,0001) e un maggior tempo alla prima riacutizzazione rispetto a gli altri trattamenti, incrementando il FEV1 e lo status generale del paziente. Il miglioramento del FEV1 ha trovato conferma anche nel corso di un altro studio, condotto in pazienti con BPCO stabile (n=16), con disegno crossover, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato salmeterolo 50 μg, salbutamolo 200 μg e ipratropio 40 μg. In un’analisi post-hoc dello studio TORCH, che ha interessato un elevato numero di pazienti (n=5343), i pazienti trattati con salmeterolo in monoterapia hanno presentato una riduzione del degrado del FEV1, rispetto a placebo, pari a 13 ml/anno (p=0,003), dato che sottolinea un rallentamento nella progressione del declino funzionale. Ancora nello studio TORCH, la terapia con salmeterolo ha definito miglioramenti, rispetto all’assenza di terapia, in diversi autcomes clinici, come la frequenza di riacutizzazioni e la necessità di ospedalizzazione (number-needed-to-treat=32 per prevenire 1 evento di ospedalizzazione/anno). In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 4 settimane il trattamento con salmeterolo 50 μg bid in monoterapia ha incrementato la saturazione di ossigeno durante il sonno (SaO2), rispetto a placebo, in pazienti (n=15) affetti da BPCO moderata-grave e ha ridotto la percentuale di tempo, trascorso durante il sonno, con una SaO2<90%.

Terapia combinata salmeterolo/fluticasone

L’associazione salmeterolo/fluticasone è l’unica accettata dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) e dall’EMA (European Medicine Agenzy) in pazienti con BPCO con FEV1 inferiore al 60% pre-broncodilatatore. La terapia combinata ICS/LABA è raccomandata dalle linee guida GOLD 2011 come prima scelta nel paziente con rischio elevato che, come accennato precedentemente, può essere un paziente con FEV1<50% (GOLD 3 o 4) o un paziente con episodi di riacutizzazione > o uguale a 2 nell’anno precedente. La combinazione ICS/LABA è più efficace delle  singole monoterapie nell’incrementare la funzione polmonare, la condizione di salute e nel ridurre le riacutizzazioni. La terapia di combinazione con β2-agonisti a lunga durata d’azione e glucocorticoidi per via inalatoria rappresenta una strategia terapeutica ragionevole, grazie alla possibilità di agire su aspetti differenti che condizionano le alterazioni fisiopatologiche della BPCO. Nello studio TRISTAN (Trial of Inhaled STerorids And long-acting β2-agonists), 1465 pazienti affetti da BPCO, con FEV1 basale prima di broncodilatazione pari al 25-70% del predetto, sono stati randomizzati, in doppio cieco, per ricevere salmeterolo 50 μg bid (n=372), fluticasone 500 μg bid (n=374), la combinazione di queste due molecole (n=358) o placebo (n=361), per un periodo di 12 mesi.
Tutti i soggetti trattati in modo attivo hanno evidenziato un miglioramento della funzionalità polmonare, della sintomatologia respiratoria e una diminuzione d’uso della terapia al bisogno. Nondimeno , è stato osservato come il FEV1 sia migliorato, rispetto ai valori basali, in modo più marcato nei pazienti randomizzati alla combinazione salmeterolo/fluticasone rispetto a quelli assegnati agli altri gruppi di trattamento. Inoltre, la terapia di combinazione ha indotto i più importanti miglioramenti nello stato di salute generale del paziente e la riduzione più manifesta della sintomatologia respiratoria, a fronte di un profilo di sicurezza confrontabile tra i gruppi.
Un’analisi post-hoc dello studio TRISTAN ha mostrato come i miglioramenti della funzionalità respiratoria, valutati mediante FEV1, fossero indiscutibili in tutti i gruppi di trattamento attivo, con una variazione rispetto al placebo significativamente più evidente nei pazienti assegnati alla terapia di combinazione salmeterolo/fluticasone.
L’efficacia della terapia di combinazione salmeterolo/fluticasone per il trattamento della BPCO è stata, nel complesso, evidenziata anche nello studio TORCH, in cui 6112 pazienti affetti da BPCO sono stati randomizzati per ricevere la terapia di combinazione salmeterolo/fluticasone 50/500 μg bid, le due monoterapie o placebo per un periodo totale di 3 anni. Al termine dello studio, la mortalità nell’arco dei 3 anni di osservazione, è stata pari al 12,6% nei pazienti assegnati alla terapia di combinazione, 13,5% in quelli assegnati a salmeterolo, 16% tra i soggetti randomizzati a fluticasone e 15,2% in coloro che ricevevano placebo; la differenza tra i due gruppi non presenta significatività statistica. La combinazione salmeterolo/fluticasone ha determinato la riduzione più evidente nell’incidenza annua di riacutizzazioni.
Per quanto riguarda la tolleranza e l’incidenza di eventi avversi è stata nel complesso confrontabile tra i diversi gruppi di trattamento attivo e il gruppo placebo (90% per placebo e le due ionoterapie; 89% per la terapia di combinazione). L’incidenza di polmoniti è apparsa più elevata nei pazienti che ricevevano fluticasone in monoterapia e in combinazione, mentre non sono state osservate differenze significative tra i gruppi in trattamento per quanto riguarda la densità minerale ossea o l’eccesso di eventi avversi a livello cardiaco.
A proposito di sicurezza cardiovascolare, un’analisi post hoc dello studio TORCH ha mostrato risultati interessanti. Gli eventi cardiovascolari (CV) sono tra le prime cause di morte e ospedalizzazione dei pazienti con BPCO; studi antecedenti hanno indicato un possibile impatto negativo dell’uso prolungato di beta 2 agonisti in questi pazienti. Nell’analisi post hoc del TORCH degli eventi avversi sono stati registrati ogni 12 settimane per 3 anni; il rischio di eventi CV nei 3 anni è risultato del 24,3% nel gruppo placebo, 22,7% nel gruppo salmeterolo, 24,3% nel gruppo fluticasone proprionato e del 20,8% nel gruppo salmeterolo/fluticasone.
Benché le probabilità di eventi cardiovascolari sia quasi duplicata nei pazienti con pregresso infarto del miocardio, le percentuali  tra i gruppi di trattamento sono rimaste simili. Pertanto questi risultati mostrano che salmeterolo solo o in combinazione non ha aumentato il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con BPCO da moderata a severa.
Esaminando sempre lo studio TORCH è stata stimata l’efficacia della terapia di combinazione salmeterolo/fluticasone su diversi outcomes in rapporto della gravità della BPCO, evidenziando che i benefici clinici di questa strategia terapeutica appaiono evidenti tra i diversi pazienti.
La ri-analisi dei dati dei pazienti allo stadio II GOLD inerenti la mortalità, le riacutizzazioni e la variazione del FEV1 ha evidenziato che tali dati migliorano nei gruppi trattati con la terapia di associazione.
Possono infine essere ricordati altri due studi particolarmente importanti per una valutazione complessiva dell’efficacia della terapia di combinazione salmeterolo/fluticasone nella BPCO. Uno è lo studio multicentrico COSMIC (COPD and Seretide: a Milti-Center Intervention and Characterization), che ha evidenziato come la interruzione della somministrazione di fluticasone abbia determinato un peggioramento dei valori dei FEV1 e della dispnea. Inoltre, l’interruzione di fluticasone è stata associata a una maggiore incidenza di riacutizzazioni lievi, rispetto alla terapia di combinazione (1,3 vs 0,6 riacutizzazioni/anno; p=0,020), ma non di quelle moderate-gravi (1,6 vs 1,3; p=0,15). L’incidenza di eventi avversi è stata confrontabile nei due gruppi di trattamento.
A livello osseo e cardiovascolare nei pazienti che assumevano l’associazione salmeterolo/fluticasone, due recenti analisi post hoc dello studio TORCH, non hanno messo in evidenza alcun effetto sostanzioso sulla densità minerale ossea, nè un aumento sostanzioso di avversi cardiovascolari nei pazienti che assumevano salmeterolo/fluticasone rispetto al placebo.

Conclusioni

Dalla rivalutazione dei più importanti lavori presenti in letteratura, effettuati utilizzando le molecole oggetto della lettura, si evince che:

  • Secondo le Linee guida GOLD, riprese da EMA ed AIFA, Salmeterolo/Fluticasone è indicato a partire dallo stadio II della BPCO
  • La terapia di combinazione Salmeterolo/Fluticasone per via inalatoria risulta  una strategia razionale, con possibilità di agire su aspetti differenti alla base delle alterazioni fisiopatologiche della BPCO.
  • Tale combinazione è risultata superiore ai singoli componenti ed al placebo su alcuni importanti parametri clinici (stato di salute, frequenza delle riacutizzazioni, uso di steroidi orali) in pazienti con FEV1 pre-broncodilatatore < 60% e senza storia di frequenti riacutizzazioni.
  • Il trattamento inalatorio continuativo rallenta significativamente il declino funzionale (FEV1) di 16ml/anno nei pazienti trattati con la associazione salmeterolo/fluticasone e di 13 ml/anno nei pazienti trattati con fluticasone o salmeterolo
  • La terapia di combinazione Salmeterolo/Fluticasone ha ridotto la mortalità(obbiettivo primario dello studio) del 17,5%
  • Salmeterolo solo o in combinazione con Fluticasone non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari in pazienti con BPCO da moderata a severa.

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Dott. Luigi Ferritto          
Dipartimento di Medicina Interna – Ambulatorio di Fisiopatologia respiratoria
Clinica Athena-Villa dei Pini – Piedimonte Matese (CE)
e-mail: luigiferritto@email.it

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